【第一參賽人/留學人員】唐國志
【留學國家】美國
【技術領域】生物技術與大健康
【參賽屆次】第8屆
【所獲獎項】一等獎
【項目簡介】
以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療，給腫瘤治療帶來革命性的進步，但依然存在重大的未被滿足治療需求。近年來的研究發現，TLR7和TLR8的激動劑可以激活多種免疫細胞，促進I型干擾素和促炎癥細胞因子的分泌，調節天然免疫和適應性免疫。TLR7和TLR8激動劑單藥即具有抗腫瘤，和其他藥物聯合用藥，如免疫檢查點抑制劑，可以產生協同效應。因此，TLR7和TLR8激動劑的開發日益成為一個重要的領域。目前已經有多個TLR7和TLR8的單靶點或雙靶點激動劑進入臨床開發，但還處于早期臨床I/II期研究，尚無批準上市品種。已發表結果顯示，這些品種存在靶點活性較低、成藥性和安全窗較窄以及可能的脫靶效應等問題，限制了其進一步的臨床開發。維申醫藥建立了內部的TLR藥物活性評價體系和原始創新平臺，依托強大的藥物化學設計能力，圍繞活性和安全性提高，自主研發全新結構的先導化合物系列，經過體內外的藥理、藥效和安全性優化和綜合評估，確立了臨床候選分子（PCC）VE03702。VE03702是TLR7和TLR8的雙激動劑，相對于競品比如Gilead 藥物GS-9620和GS-9688 以及3M公司的R848具有均衡的同時靶向TLR7和TLR8的活性，優異的生物活性和ADME以及體內外安全性優勢。VE03702細胞水平的激動活性高（EC50 < 20nM），可以有效的刺激人PBMC細胞分泌細胞因子，同時細胞毒性很低（CC50 > 10 μM）。在小鼠腫瘤模型上，在0.25-2mg/kg劑量水平下，皮下一周一次給藥，顯示出優異的抗腫瘤活性和安全性。初步的單次給藥急毒研究顯示，最大耐受劑量可達150 mg/kg。我們的候選化合物具有優異的溶解度和穩定性等理化屬性和優異的ADME屬性，皮下給藥生物利用度高，具有很好的成藥性，計劃開發皮下制劑以規避口服給藥帶來的胃腸道毒性，提高治療窗口。該項目前正處于臨床研究申報（IND）研究階段。
【展開】
【收起】